【醫療】生命密碼 癌症檢測大步走

基因，你我他身上都有。

在二萬多個的微小基因裏，蘊含着人類的生命密碼。科學家花了十多年，終完成了人類遺傳基因組排序圖譜，開展人類生命書，也為生物學和醫學界打開另一片天空。在日新月異的醫學科技，每五個年頭更是翻一番，來個大躍進。特別近年熱門談論的基因測試，就如雨後春筍般湧現市場上， 特別在治療癌症上，更是備受矚目。到底透過這些微細如塵的基因密碼，能為我們帶來什麼健康信息呢？從林林總總腫瘤基因測試中，又有什麼值得大家關注？且聽聽臨牀腫瘤專 科醫生與科學家們，拆解當中對大家的意義吧！

精準醫學由檢測開始

自前美國總統奧巴馬年代，大力推動精準醫學計劃(Precision Medicine Initiative)， 利用個人化基因資料進行疾病治療，令醫學進 入一個新時代，特別是對治療癌症上，希望透過不同形式的基因檢測，為癌症患者從以往一 體化治療(One size fits all)到希望成為個人化治療。這不但想治療上有最好的效果，最少的副作用之餘，長遠也有助減少公營醫療長遠的負擔，故此基因檢測的角色也愈見重要。去 年年底，美國 Foundation Medicine 生物公司是首間獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批准，將其腫瘤基因檢測盒正式上市，它能同時檢測三百多個與腫瘤有關聯性的基因。

其實，市場上進行類似的基因檢測眾多， 而目的都是想有助醫生能掌握更多疾病資料， 從而制訂未來個人化的治療方向。內科腫瘤科專科醫生黃曉恩解釋癌症的發生:「從生物學角度，原是體內細胞的基因分子，在複製的過程出錯變異。因正常細胞是有修復機制來進行修補。但假如一個基因變異並存留，而又有另 一個基因由於遺傳或其他原因有突變。當積累很多基因變異後，就變成不受控制的癌細胞， 故癌症是基因疾病，而為何基因測試如此重要，是它能進入病源，看看哪裏出現變異，才能針對問題，這也是測試與癌症的關係。」

二代排序看基因更廣

黃醫生說：「基因測試有許多種，首先大眾要弄清有關腫瘤基因檢測的範疇。像 Foundation Medicine 的檢測為例，他們利用第二代基因排序（Next Generation Sequencing, NGS）技術，完成全面基因組測序(Comprehensive Genomic Profiling, CGP)，能一次過檢測三百多個與腫 瘤有關聯的基因，而無論哪間公司，這類測試私 結果主要分兩大部分：個別基因測試（Genetic Mutation）和整體腫瘤基因突變的狀況，包括突變負荷(Tumor Mutation Burden, TMB)和微衞 星不穩定性(Microsatellite Instability, MSI)。前者就是看患者哪個基因變異，以助制定標靶藥物治 療，而後者可看為突變的密度，如較多能預視免 疫系統的反應，有助醫生考慮為病者，將來是否 有機會進行免疫治療，其中一項參考數據。」

個人化治療告訴你的事

黃醫生表示，基因檢測存在已久，現時較 普遍使用是每次檢測單一基因變異檢測(Hot spot test)和能同時進行如CGP這類三百多個基因，當中各有優勢，而她又強調並非每個臨牀的醫生都認為基因測試能幫助所有患者， 特別是 CGP。「因我從教學醫院出身，對醫學生物科技較有興趣，但未必所有醫生都愛鑽研這方面，加上這些測試的費用由 1 萬到 3、4 萬 不等，非人人能負擔，故可能認為未實際地幫助病人。不過就我個人而言，如獲得更多病人 的資訊，而病人又能認同及配合，這些測試是 會幫助到患者。」

「從前治療癌症，最常見是化療，常是 one size fits all。一個治療給所有人用，故效果當然不好。但如果知道哪些基因出問題，既能 以標靶藥物針對性進行個人化治療，醫生不用 花時間去試不同的藥物。至於選擇做單一基因 檢測還是 CGP，還要視乎所患的癌症及病人的經濟情況等等因素。像肺癌的非小細胞癌，以 EGFR、ALK 基因變異最常見，可能只需要做單一基因測試便足夠;而有三種情況，做 CGP 檢測可能更好，包括:一是未能確定癌症病灶源 頭;二是罕見癌症，特別是臨牀個案不多，數 據少的，如不同類型的肉瘤(Sarcoma)，就 連在顯微鏡下細胞模樣也分辨不了的；三是醫生認為治療已到最後階段，希望透過檢測能找到仍有否特異的基因突變，可以作出針對性治療。而且，CGP 的報告，除有建議適合的標靶 藥物外，也有美國 FDA 審批的最新的藥物，或 是仍在實驗研究階段的治療，不過這些研究多集中在美國。這無疑能提供更多治療方案，醫生可更全面跟病人商討治療方式。」

挑選檢測要小心

可能一般人對於如何選擇基因檢測，都以醫生為主導。但黃醫生提醒，病人別只以測試價錢或檢測基因數目來考量，其實是需要平衡多方面才決定。「如 CGP 檢測，要知道檢測的基因是否跟癌症治療有關聯，如與癌症治療無關，例如沒有相對應的標靶藥物可用，檢測再多也沒用。至於有關 TMB 的計算，一般檢測的基因至少要三百多，之前有研究已證明如太少，其準確性會有偏差。此外，要知道每間檢測公司，對 TMB 指數部分會定為高中低，但 cut off 標準有別。由於 TMB 是預視免疫系統反應，但能否用上此法，醫生還要考慮不同的因素。這些標準背後是否有國際性研究支持，之後有否在病人驗證、跟進和實戰經驗。因為很多人擁有這檢測技術，但具實戰經驗和研究確認就不是人人會做，故測試前應多了解。因為不同測試公司會因應不同的數據庫作研究及分析檢測報告，某些公司所謂的臨牀證明可能只由數十個病例，證據未夠強和未夠代表性，便寫進報告，令病人以為真的合適治療方法，這不但令病人空歡喜，也有言過其實之嫌。」黃曉恩說。

基因成科研設計主導

自2016美國奧巴馬政府聯合各國力量，推動「癌症登月計劃」（National Cancer Moonshot）希望能盡快殲滅這頑強惡疾，醫藥科技界並日以繼夜不斷開展，由從前測試得花上數月，到今天數天到十數天便能找到體內浩瀚如海的基因組出錯，羅氏大藥廠香港有限公司醫學總監戴勤勇指，這些測試不只有助醫生了解疾病，幫助病人，新科技也改變未來科學家在科研實驗的模式。他解釋：「從前傳統做藥物研究設計，會根據疾病最初第一期的數據多少，常規治療的情況再決定，研究個案的數目，並通常分為對照組（Control arm）和實驗組（Experience arm）。前者的個案以基本治療來進行，後者則以新式治療，再作對比，不過被納入研究範圍的個案，要合乎某些特定條件，故個案數目也受到一定限制，如罕見癌症，因案例少就更難進行研究。加上，從前單一基因測試，只看個別數個基因，未能全面地了解病人有多少基因出現變異及分析，故很難做到如傘狀（Umbrella）或一籃子（Basket）形式的研究。但現在最新研究概念及方向，是不再根據位置將癌症分類，而以基因分類，並以針對基因而作治療。現在透過 NGS 技術做了 CGP，無論任何癌症的病人，知道哪些基因變異，都可納入研究範圍，而治療上可針對性的基因標靶藥物去治療。」

關於這兩種新型檢測研究的特色，他說：「Umbrella 的是將患相同癌症的病人納入研究，無論你的肺癌是因 EGFR、ALK 或其他基因引起，經過排序後，再分配入不同小組再以針對藥物作測試，加快知道效果，而對罕見癌症患者就更為有利。至於 Basket 的則無論是肺、腸、肝癌，如是 KRAS，都可以透過這種測試形式進行究研。而這兩種研究模式，好處是將基因變異分組及歸類，了解問題所在，不但提供針對性的治療，加快知道藥物效果，醫也不用費時來試藥，但這些都是要以基因排序來做的。」

免疫治療也受惠

戴勤勇博士又補充，根據傳統標準的治癌程序多以化療為先，但病人反應有好有壞，亦有些人如長者或體弱人士未必能做化療。但隨着科技發展，有基因測試就出現標靶治療(Targeted Therapy)，如肺癌是EGFR變異，病人未必先用化療，畢竟化療是外來之物，無論好壞細胞都殺掉，副作用強。雖然標靶治療副作用較少，可阻延腫瘤進程，但只維持一段時間，它仍是會出現新的變異而惡化。

故此，最近成為治癌焦點的免疫治療。如患者合乎免疫治療條件，它最大好處是減低治 療相關的副作用，甚至有機會治癒，不過現時 這療法的效果只毀譽參半。現在對免疫治療的最大挑戰，是仍未知究竟哪一種或者哪一類生 物標記(Biomarker)可以預測治療的效果，就算現在有很多研究指免疫治療的生物標記 PDL1 表達高，對病人較有利，但也不是對所有患者都是，有部分病人依然是沒有效用。醫學界都希望將來能辨識更多生物標記有助預視疾病， 作出相應治療。

雖然如此，現時 NGS 檢測所提供的腫瘤基因突變負荷(TMB)數據或微衞星不穩定性 (MSI) 的數值，結合 PDL1 的表達，以幫到醫生在綜合分析患者的資料及臨牀情況下，決定患者是否適合接受免疫治療及預視治療的效果。

取本檢測新趨勢

雖然 NGS 技術已成熟，但檢測時仍是需要摘取病人腫瘤組織去排序，而且價錢暫時仍非人人負擔得到，故要有待未來成本再下降，才能普及化。現時醫生要得知基因檢測，都是從腫瘤組織取本，不過當中也有一定限制，這得 要視乎腫瘤位置，如位置太深入，病人身體狀況等因素，都會影響能否取到組織。

中大李嘉誠健康科學研究所所長盧煜明指：「科學研究，以無創傷性取本是其中一個主要 方向。在此領域有一個名為液態活檢 (Liquid Biopisy)的方法，這是看身體不同的液體，如 血漿、尿液等，去看你從前要用創傷性方法才 可以取到樣本的數據。如肺癌以前要取得癌腫 瘤組織 (Cancer tissue)，要用插針或內窺鏡進入肺部抽取組織及檢驗，但現在因知道癌細 胞會將DNA進入血液內，故現時抽病人血液， 就能發現細胞的突變。」

他解釋，癌症不是 uniform 性質，它有一 種叫腫瘤異質性 (Tumoral heterogeneity)。 即是從前大家以為癌腫瘤內有一億個細胞，都是一樣。但事實並非如此。癌症的基因組是很不穩定的，就像病菌，一粒細胞分裂變成兩粒時，它已有新的突變，如此類推，這變異一直會積累 (accumulate)，並組成一個混合少許不同的細胞。如現有的標靶治療，通常經過醫治後，身體好轉一段時間，接着又會再復發。 那就是因醫治時，那瘤腫雖有細胞是害怕你的藥物，但有些已出現抗藥性，不過數目尚少。 縱然標靶藥物會殺死部分基因，但有抗藥性的 則有時間再生長。這可能需要同時用上不同標 靶藥作治療才會湊效。

因此他表示，癌症腫瘤組織是有不同的混合性，故部分人認為液體活檢，如從血漿中抽取癌細胞 DNA，可能更具代表性，而且未來 應用會更為廣泛。「這就因為身體有很多的癌細胞，原位的與擴散的腫瘤部位，都會將 DNA 放進入血漿內。你可以一次過從血漿中抽取活 檢而作分析，這樣便可能找到具代表性的基因 突變。如果要挑選標靶藥，最具代表性可用為先。」盧煜明說。

液態活檢測鼻咽癌

去年，盧教授公布與科研究團隊的「血漿 DNA」鼻咽癌篩查研究成果。他解釋因鼻咽癌細胞，有一種叫EB病毒(Epstein-Barr virus) 的 DNA，而癌細胞就會將這個 EB 病毒的DNA 釋 放在血液內，故他們抽病人的血液，將血細胞及血漿分開，檢視及提取血漿的 DNA 再作分析， 而這檢測便是他於1999年特別是針對鼻咽癌而建立出來。「我們彼來發現在鼻咽癌所設立的準則，可應用於多種癌症測試。雖然處理程序大同小異，但不同癌症所需要的血液容量，如 何分析，便有很多方式。而當不同的癌細胞的 DNA 都會放入血漿內，最大差別是多或是少， 而通常愈後期數，DNA 的含量便會愈多。」

「現在公營醫院，一般 DNA 的 PCR 測試是以將其放大一個基因，再排序 (Gene sequencing)， 至於 NGS 在醫管局轄下仍屬較新科技，希望將來開設兒童醫院所做的唐氏綜合症無創性產前診斷(NIPT)，能提供 NGS 服務。我現在也是協助兒童醫院訓練一個團隊去準備這些測試 工作。」但無論何種檢測，盧煜明認為市民教育對基因檢測的認識、醫生的訓練是非常重要。「如是私人市場，就以 NIPT 有小量的公司在香港作檢測，不過有很多人選擇寄去美國做測試。但如何解讀、分析、跟進是重要的。像我們學生做病理學，臨牀醫生同事有問題可隨時致電問學系的同事，但寄外國是否有人作支援， 便要多加注意。而我認為香港確是很需要在基 因檢測上多加發展，因為香港很少醫生懂得解讀這些原始數據，但如果你將原始數據消化後， 變成報告，不同醫生看到不同位置。如只參考 結論當然容易去解釋，但再深入去看得出該結論，就確需要特別訓練。香港部分的專科學院， 像兒科專科學院現已有些特別課程，去訓練其 Trainee去認識Genetics and genomics。我相信再過數年，就會多些有經驗的專科醫生會去做這類工作。」